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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新冠疫苗、流感疫苗和肺炎疫苗要不要都打？专家详解******

　　新冠疫苗、流感疫苗和肺炎疫苗要不要都打？三位医学专家详解

　　·多位专家提醒，虽然新冠疫苗、流感疫苗和肺炎疫苗都能预防肺炎，但是他们分别针对不同的病原体，所以三种疫苗在免疫效果上并不能互相替代，因此可以在接种新冠疫苗的基础上再接种流感疫苗和肺炎疫苗，给身体提供多重保护。

　　冬季作为传统的呼吸道疾病高发的季节，流行的不仅仅是新冠病毒，还有流感病毒。

　　2022年6月17日，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所国家流感中心主任王大燕，在中国医药卫生文化协会疫苗与健康分会主办的《大家一起谈“流”“新”专家圆桌论坛》上表示，2022冬到2023春，流感依然会呈现季节性的流行。

　　根据国家流感中心的周报，2022 年第 51 周(2022 年 12 月 19 日－2022 年 12 月 25 日)，南、北方省份流感样病例百分比均出现快速上升。南方和北方的哨点医院报告的流感样病例就诊比例是去年同期的212%和325%。

　　新冠病毒引起的肺炎是什么？流感病毒引起的肺炎又是什么？接种完新冠疫苗还有必要接种流感疫苗和肺炎疫苗吗？

　　对此，澎湃科技记者连线海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)感染科主任王俊学，湖北省武汉市第五医院呼吸与危重症医学科副主任医师龚子龙，疫苗科普达人、原上海市疾病预防控制中心免疫规划科主管医师陶黎纳。

　　陶黎纳表示，肺炎的形成是一个病理学改变的过程，其形成原因主要有病毒感染和细菌感染两类，因此肺炎也被分为病毒性肺炎和细菌性肺炎两种。两种肺炎临床症状相似，仅从表征难以分辨，需要通过病原体检测判断。新冠肺炎和流感肺炎均属于病毒性肺炎，其病原体分别为新冠病毒和流感病毒。

　　那么，会同时感染病毒性肺炎和细菌性肺炎吗？王俊学认为，病毒和细菌导致的呼吸道感染一般很少同时发生。至于会否同时感染同属病毒性肺炎的新冠肺炎和流感肺炎，王俊学表示，有可能同时感染，但各地的同时感染率不同。

　　三位专家均表示，一旦同时感染，不仅临床症状会加重，对肺部造成的影响也会加深，尤其老年人等脆弱人群，感染后极有可能提高发生危重症及死亡的概率。

　　三位专家的共识是：在有条件且自愿的基础上，建议大家接种新冠疫苗、流感疫苗和肺炎疫苗。这三种疫苗都能预防肺炎，但针对的病原体不同，新冠疫苗预防新型冠状病毒造成的肺炎，流感疫苗预防流感病毒造成的肺炎，肺炎疫苗预防肺炎链球菌(一种细菌，5%～10%的正常人上呼吸道中携带此菌，某些肺炎链球菌是引起人类疾病的重要病原菌)感染造成的肺炎，因此三种疫苗不能互相替代。

　　在接种顺序上，专家们认为没有既定的顺序规则，可以按照病毒和细菌流行时间安排接种。一般来讲，流感病毒流行期在每年11月，注射疫苗后2周左右体内才会产生抗体，所以建议10月中旬左右接种流感疫苗。现在是新冠病毒流行期，应当优先接种新冠疫苗。已经接种过新冠疫苗或感染过新冠病毒，体内已产生抗体的人，可以安排接种肺炎疫苗。

　　不过，专家也提醒，重大疾病患者、疫苗严重过敏的人、孕妇，以及正在接受免疫抑制治疗(免疫抑制药物或其他措施人工减弱或阻断机体免疫应答能力的辅助治疗方法)的人接种疫苗后有可能产生不良反应，需要谨慎接种。

　　【对话】

　　会同时感染新冠和流感吗？

　　澎湃科技：同时感染新冠和流感的概率大吗？

　　王俊学(海军军医大学第二附属医院感染科主任)：新冠病毒和流感病毒等其他病原体共感染或重叠感染的情况确实在世界各地都有发生也有相关报道，曾经看到英国爱丁堡大学学者在2022年3月做了一项研究，报道观察30多万例因为新冠住院的患者，发现其中6965人中都感染了呼吸道其他疾病，其中227人感染了流感。

　　不过不同地区同时感染的风险也不同，有些地方报道同时感染概率为0.3%，有些地方称同时感染达到了3%，这跟不同地方的地理环境、气候等都有关系。病毒和细菌导致的呼吸道感染一般很少同时发生，大部分都是先有病毒感染造成呼吸道炎症损伤基础上，再继发细菌、真菌等其他病原体感染，同时感染的概率较小。

　　就上海目前来看，大家现在主要精力都放在新冠防治上，再加上流感和新冠在早期临床症状上比较相像，所以区分两种病原体感染确实很有必要。目前我们也在积极采取措施，比如用特定的仪器和试剂盒进行多种病原体检测，以此来指导提高治疗效果。

　　龚子龙(湖北省武汉市第五医院呼吸与危重症医学科副主任医师)：理论上说存在同时感染的情况，我最近在临床上发现两例。一位58岁的男性和一位62岁的女性，病因一个是感染甲型流感病毒，一个是感染腺病毒。他们的临床反应其实没有很严重，加之流感和新冠的症状差不多，所以病人入院后我们首先会对其进行呼吸道病毒5项检查(肺炎支原体、衣原体、呼吸道合胞病毒、腺病毒或柯萨奇病毒的检测)等常规检查和核酸检测，来明确患者病情。这两位患者的检查结果分别显示甲型流感病毒阳性和腺病毒阳性，同时核酸结果呈阳性，所以我们考虑是病毒合并感染。

　　由于这两位患者都属于新冠轻症患者，所以没有用抗新冠病毒药，主要使用了流感特效药，如神经氨酸酶抑制剂(流感防治药，能阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和释放，有效地预防感冒和缓解症状)，吃了5天左右的药，现在已经康复出院。

　　对于病毒性肺炎和细菌性肺炎的流行期，目前在新冠流行的时期，病毒性肺炎更多一些，往常还是细菌性肺炎比较常见。因为病毒流行多半跟季节有关，冬春季这种较为寒冷的季节多发病毒性肺炎。

　　陶黎纳(疫苗科普达人、原上海市疾病预防控制中心免疫规划科主管医师)：目前的确也是流感高发期，所以这两种疾病存在同时感染的风险。不过两者之间不存在相互诱发的关系，但是要提醒大家注意区分新冠和流感。

　　澎湃科技：同时感染会带来什么后果？

　　陶黎纳：当然会加重病情，本来新冠和流感各自的症状就比较严重，如果叠加的话当然更严重。

　　龚子龙：病症加重，咳嗽、发热、咽痛之类的症状都会更重。

　　王俊学：会造成危重症率，甚至死亡率升高的后果。像上述研究中还提到，相比只感染了新冠的患者，共感染了新冠和其他呼吸道病原体的患者，需要进行呼吸机治疗的风险是4.14倍，死亡风险是2.35倍。由于人群对流感病毒普遍易感，孕妇、婴幼儿、老年人和慢性基础疾病患者等高危人群，如果新冠病毒和流感病毒叠加感染，出现严重疾病和死亡的风险会较高。

　　澎湃科技：如何有效降低感染风险？

　　陶黎纳：除了常说的戴口罩、勤洗手之类的，当然最重要的就是打疫苗。

　　王俊学：主要有四个方面。一是戴口罩、勤洗手等基本防护。现在很多感染过新冠的人已经转阴了，所以很多人觉得体内有抗体了，不需要防护，事实上，这些措施不仅防新冠病毒，也防流感病毒，所以戴口罩、少去人群聚集的地方等基本防护措施很重要。二是及时检查。可以去医院进行流感病毒检测，更好地让医生和自己掌握病情。三是及时治疗。如果检查发现需要积极采取药物治疗、住院等干预手段，及时治疗也是降低风险的措施之一。四是打疫苗。疫苗都是生物制品，注射后需要一段时间才能激活人体内的免疫反应，所以建议大家尽早接种疫苗，不过在这也要纠正一下，疫苗的作用不是治病，也不是百分之百的预防，可能接种疫苗后还会感染病毒，但发生危重症和死亡的概率会有所降低。

　　龚子龙：勤洗手、戴口罩、少去人员聚集的场所、多通风，还有就是接种疫苗。

　　新冠疫苗、流感疫苗、肺炎疫苗

　　澎湃科技：新冠疫苗、流感疫苗和肺炎疫苗是什么？在作用上有重叠吗？

　　陶黎纳：首先我们要明确这三种疫苗都能预防肺炎。但是，肺炎的形成是一个病理学改变的过程，其形成原因主要有病毒感染和细菌感染两类。再细分的话，还有不同的病毒和细菌，所以可以说这三种疫苗都能预防肺炎，但是新冠疫苗防止新型冠状病毒造成的肺炎，流感疫苗防止流感病毒造成的肺炎，肺炎疫苗防止肺炎球菌感染造成的肺炎，它们的作用不能互相代替。

　　至于每种疫苗能预防百分之多少的肺炎，这个很难算，因为除了常见的肺炎球菌(5%～10%正常人上呼吸道中携带此菌，有些肺炎球菌是引起人类疾病的重要病原菌)、金黄色普通球菌(也称“金葡菌”，隶属于葡萄球菌属，是革兰氏阳性菌代表，为一种常见的食源性致病微生物)，还有其他不常见的病原体也会引起肺炎，所以只能说肺炎球菌是引起肺炎的主要原因之一，但是至于三种疫苗各自能防止百分之多少的肺炎，这个很难量化。

　　龚子龙：没错，三种疫苗作用是不能互相代替的，因为针对的病原体不同，所以效果也不同。至于如何区分病毒性肺炎和细菌性肺炎，首先可以询问家族病史，其次通过仪器设备进行检测。比如宏基因组二代测序、拍CT等渠道。还有些经验丰富的医生可以通过肺部影像学表现，大致判断病因是什么。

　　王俊学：这三种疫苗从理论上来讲，是没有协同或者重叠效应的，但是我也看到过个别报道说流感疫苗在预防新冠方面也有作用。但没有充分的数据支撑，所以这个观点还需要考证。

　　澎湃科技：现有的流感疫苗和肺炎疫苗可以分为几类？

　　陶黎纳：流感疫苗主要预防流感病毒。流感病毒主要分为三大类，分别是甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒，致病的主要是甲型流感病毒，其次是乙型流感病毒。流感疫苗也主要分两类：3价流感疫苗和4价流感疫苗，分别由两个甲型流感病毒加一个乙型流感病毒，以及两个甲型流感病毒和两个乙型流感病毒形成。从功效来看，3价流感疫苗更便宜，预防面也更窄；4价流感疫苗更贵，但预防面也更广泛。

　　肺炎疫苗就更复杂了，我们现在说的肺炎疫苗通常指肺炎球菌疫苗。因为肺炎球菌是引起肺炎的最主要细菌。肺炎球菌的型别就更多了，大概有90余个，科学家选取了其中致病性最强的几个肺炎球菌，制成了肺炎疫苗。按照选取的不同肺炎球菌，我们又可以把肺炎疫苗划分成13价/15价/20价/23价肺炎球菌疫苗等。

　　除了“价”的划分，还可以从“多糖疫苗”和“结合疫苗”两个角度划分肺炎疫苗。所谓肺炎球菌多糖疫苗就是提取出肺炎球菌表面能够引发人体免疫反应的成分，再将其做成疫苗，简称“多糖疫苗”，市面上常见的是23价肺炎球菌多糖疫苗。而肺炎球菌多糖结合疫苗更进了一步，提取出这些成分后再将其与某些糖蛋白结合，制成疫苗，简称“结合疫苗”，13价肺炎球菌多糖结合疫苗比较多见。从维持性来讲，当然肺炎球菌多糖结合疫苗制作流程更复杂，持久性也更好。13价肺炎球菌多糖结合疫苗主要给5岁以下儿童和婴幼儿打，国内还未批准老年人打结合疫苗，所以老年人主要注射多糖疫苗。

　　王俊学：目前我国可供选择的流感疫苗已经比较多了，比如3价/4价灭活疫苗、3价/4价减毒疫苗等等，特别是2020年，国家又批准上市了一种三价冻干鼻喷流感减毒活疫苗，这种疫苗对婴幼儿的免疫效果比对成人的更好。

　　肺炎疫苗目前有两大类，一类是针对肺炎球菌多糖抗原的疫苗，叫多糖疫苗，以23价多糖疫苗为代表，能针对23种血清型的肺炎球菌，它覆盖面相对比较大。多糖抗原能刺激B细胞产生体液免疫，也就是产生抗体，但不能通过刺激T细胞介导产生免疫，2岁以下婴幼儿体液免疫尚未成熟，因此该疫苗只适用于2岁以上人群，60岁以上老年人及伴较严重基础疾病的高危人群。

　　还有一种是蛋白结合疫苗(7价或13价)，是把多糖抗原结合到一种蛋白上制成，变成一种T细胞依赖性抗原，由于婴儿出生后不久就可对T细胞依赖性抗原产生有效的免疫应答，这种原复合物可以通过刺激T细胞建立起特异性免疫，还能诱导产生免疫记忆，因此可用于2岁以下婴幼儿。总体来看，两种疫苗各有优缺点，适用人群也有所不同。

　　龚子龙：流感疫苗一般可分为三类：灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。灭活疫苗抗菌性比较好，产能较丰富，但是12岁以下儿童不太适合；裂解疫苗中含有数量极少的物质，可以刺激免疫系统产生抗体，同时生成专门作用于特定病毒或细菌的细胞；亚单位疫苗成本较低，价格较便宜，但是免疫性不够强，所以目前应用范围不是非常广。

　　肺炎疫苗常见的就是两种，13价肺炎球菌多糖结合疫苗和23价肺炎球菌多糖疫苗。肺炎也是全球多发疾病之一，尤其会对儿童和老年人的身体造成较大冲击。

　　澎湃科技：可以在完成新冠疫苗接种后再接种流感疫苗和肺炎疫苗吗？有必要吗？

　　陶黎纳：当然可以，我认为很有必要，三种疫苗都针对不同的病原体，防护作用也是不同的。

　　龚子龙：有必要的，因为防护角度不同，效果也不同。

　　王俊学：还是有必要的，针对不同病原体给自身提供保护。

　　澎湃科技：之前有研究称流感疫苗可以降低新冠感染风险，特别是在新冠重症防护方面，具有90%的效力。你认为呢？

　　龚子龙：我认为这种说法还有待考证。因为从科学理论来看，两种疫苗针对的是两种不同的病毒，效果当然无法互相代替。

　　陶黎纳：我认为这样的研究还不够充分，不是很普遍的。因为很多研究都具有特定的研究对象和研究条件，所以样本不具有普遍性和适用性，这种研究可以当做参考，但是不能当成既定事实。

　　王俊学：我也看到过这篇报道，但是我觉得只是一篇报道，因为从疫苗的理论和实践上来讲，他的观点很难解释。理论上来说注射疫苗后的免疫反应只能针对某种病原体，不过他们既然观察到了这种效应，这可能对我们是一个提示，即注射另一种疫苗后，可能产生了某种非特异性免疫增强效果，降低了新冠危重症的发生。但是我个人认为这可能还需要更多的数据和更深入的研究，不能轻信也不能否定，把它当作一种发生的现象进行更深入研究。

　　澎湃科技：有些老年人因为身体原因无法接种新冠疫苗，能否直接联合接种流感疫苗和肺炎疫苗？

　　龚子龙：首先就像我刚才说的，流感疫苗和肺炎疫苗都不预防新冠。其次，不能接种新冠疫苗但可以接种其他疫苗的情况确实不太存在。除非可能有人以前身体很好，后来突发重大疾病，或者接受了重大手术，这有可能造成之前能打疫苗，后来因为身体原因不能接种疫苗的现象。

　　王俊学：在接种疫苗之前要先看看有没有什么禁忌证，比如对疫苗成分过敏等，或者有人患有基础病，正在使用一些免疫抑制的药物，这种情况不适合打疫苗。没有禁忌证，还不能打新冠疫苗的话，需要搞清楚他为什么不能接种。

　　陶黎纳：除非对疫苗成分过敏，否则基本上不存在不能打新冠疫苗却可以打其他疫苗的情况。这里的过敏也不是常见的起皮疹等轻微症状，而是会危及生命的严重过敏，主要是过敏性休克和喉头水肿。

　　接种这些疫苗要注意什么？

　　澎湃科技：三种疫苗接种时有什么注意事项？

　　陶黎纳：不需要注意什么，只需要在接种现场留观30分钟，以防发生概率大约为1/100万的急性过敏反应。

　　龚子龙：注意把握最佳接种时间，要在病毒流行之前及时接种。

　　王俊学：关于接种剂次，对于灭活流感疫苗，6月龄~8岁儿童首次接种流感疫苗的应接种2剂次，间隔≥4周；2021-2022年度或以前接种过1剂次或以上流感疫苗的儿童，建议接种1剂次；9岁及以上儿童和成人仅需接种1剂次。对于减毒活流感疫苗，无论是否接种过流感疫苗，仅接种1剂次。

　　澎湃科技：哪些人不能接种疫苗？

　　王俊学：首先自愿，所有的疫苗接种都需要在自愿的基础上实施。其次对疫苗严重过敏的人和孕妇不建议接种，因为目前没有充分的数据证明疫苗对妊娠和哺乳会造成什么影响，所以还是要非常谨慎。还有些人在接受免疫抑制治疗(免疫抑制药物或其他措施人工减弱或阻断机体免疫应答能力的辅助治疗方法)，这些人接种疫苗后也无法产生免疫效果。最后患有严重心脏疾病或肺功能障碍的患者接种疫苗后可能产生不良反应，是否接种要谨慎。

　　陶黎纳：只有明确对疫苗成分严重过敏者不能接种。如果处于某些疾病发作期，一般不建议接种，但绝不是禁止接种，不建议的原因只是万一接种疫苗后疾病进展，很可能被误以为是疫苗引起的。

　　龚子龙：有严重疾病的人，比如癫痫、肿瘤患者，或者正感染了新冠的人一般不建议接种疫苗，可以等到转阴后几个月再接种。

　　澎湃科技：在接种顺序上需要注意吗？分开接种和同时接种哪种效果最好？

　　陶黎纳：中国官方建议新冠疫苗和其他疫苗间隔两周接种，然而这个建议并没有科学证据支持。新冠疫苗以外的现役疫苗，全部都可以同时接种(没有理由认为新冠疫苗就不能同时接种)，也不会影响效果和安全性，对接种对象来说同时接种也更省事。美国疾控中心明示，新冠疫苗和其他疫苗无需间隔。

　　龚子龙：没有绝对的先后顺序，接种方式也不会影响效果。当然可以根据病毒流行时间，按顺序接种。比如最近新冠流行，可以优先接种新冠疫苗。像流感疫苗，我们一般推荐在每年10月份左右接种，因为注射疫苗到产生抗体之间存在2~3周的时间差，而流感多发于11月份，所以10月左右接种较为合适。至于肺炎疫苗，是可以全年接种的。从效果的时效性方面来说，流感疫苗有效期一般在一年以内，所以每年都需要接种，肺炎疫苗作用在3~5年，接种不像流感疫苗那么频繁。

　　王俊学：目前还没有非常有迹可循的可靠证据对疫苗接种顺序做出定论。所以我建议大家结合自身情况进行疫苗接种。比如现在新冠流行，首要当然是建议接种新冠疫苗，当然，如果已经自然感染了，那近期就没有接种必要了，你的机体已经通过自然感染的方式产生抗体了。在此情况下，为了预防流感或者肺炎，可以等新冠感染康复后再考虑进行此类疫苗接种。

　　最近中国疾病预防控制中心也发布了《中国流感疫苗预防接种技术指南(2021-2022)》，其中提到18岁以上的人，可以同时在两侧上肢，分别接种流感疫苗和新冠疫苗，但是对于18岁以下的人，还是建议两种疫苗接种之间最好留出两周的时间间隔。我个人的意见倾向于分开接种，万一出现什么不良反应，也能搞清楚到底是哪个疫苗引起的。

　　澎湃科技：在流感多发的冬季，疫苗接种有什么建议？

　　陶黎纳：建议大家应接尽接，也是给身体多一层保护。

　　王俊学：首先要强调，戴口罩、勤洗手等基本防护措施是防止感染呼吸道病原体的最有效的办法。其次，对于接种疫苗，我刚才也说了，这属于国家非免疫规划(非免疫规划疫苗是指公民自愿接种的非国家免疫规划的其他疫苗，主要有水痘疫苗、轮状病毒疫苗、流感疫苗、四价人乳头瘤病毒疫苗、九价人乳头瘤病毒疫苗等)，所以首先建立在自愿的基础上。建议大家按照有关疫苗接种的规范和要求，根据自身情况，考虑是否积极接种相关疫苗，以有效降低感染后发生重症等严重后果的风险。

　　龚子龙：当然建议大家能接种最好都接种。像我自己也会每年接种流感疫苗。尤其建议儿童、老年人、患有基础疾病的人、医务人员和准孕妇接种疫苗。尤其是5~9岁的儿童，是流感易感人群，还有医护人员，每天都会接触很多传染病患者，感染风险也比较高。往年来我们医院打流感疫苗的人都很多，不过今年因为新冠，一方面感染期间不建议打疫苗，另一方面医疗资源也比较紧张，所以今年打流感疫苗的人明显减少。(澎湃新闻 记者 姚易琪)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）